Position paper delle società pediatriche italiane: domanda sull’efficacia del trattamento con triptorelina – parte 3
Dalla lettera aperta di GenerAzioneD alle 5 società scientifiche italiane – Accademia Italiana di Pediatria, Società Italiana di Pediatria, Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Società Italiana di Medicina dell’Adolescenza, Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza – che il 18 aprile hanno pubblicato sull’Italian Journal of Pediatrics il position paper “Adolescent gender dysphoria management”
DOMANDA n. 3
Sull’efficacia del trattamento con i bloccanti della pubertà
Società scientifiche italiane
“L’efficacia del trattamento con GnRHa è stata dimostrata in studi come lo studio longitudinale sui primi 70 adolescenti sottoposti a soppressione della pubertà ad Amsterdam tra il 2000 e il 2008. Questo studio ha mostrato miglioramenti nel funzionamento psicologico e una riduzione dei problemi comportamentali ed emotivi e dei sintomi depressivi durante soppressione della pubertà [68]. Successive ricerche su individui della stessa coorte, valutati un anno dopo l’intervento chirurgico di riassegnazione di genere, hanno riscontrato un’attenuazione della disforia e un costante miglioramento del funzionamento psicologico, con un benessere simile o migliore rispetto a quello degli individui della stessa età della popolazione generale [69]”[39].
ANNOTAZIONE di GenerAzioneD sulla bibliografia menzionata:
- Nota n. 68: La fonte citata a sostegno di quanto affermato richiama erroneamente lo studio di de Vries AL, McGuire JK, Steensma TD, Wagenaar EC, Doreleijers TA e Cohen-Kettenis PT denominato “Young adult psychological outcome after puberty suppression and gender reassignment”, il quale in realtà studia l’esito della riassegnazione di genere su 55 giovani adulti transgender (22 transwomen and 33 transmen) e non su 70 adolescenti, come affermato nel documento. Si ritiene che l’estensore avesse voluto probabilmente citare lo studio di de Vries AL, Steensma TD, Doreleijers TA e Cohen-Kettenis PT, denominato “Puberty suppression in adolescents with gender identity disorder: a prospective follow-up study” e pubblicato nel 2011.
- Nota n. 69: La fonte citata richiama lo studio Turban JL, King D, Carswell JM, Keuroghlian AS (2020), denominato “Pubertal suppression for transgender youth and risk of suicidal ideation”, ma tale studio non effettua alcuna valutazione del miglioramento psicologico dopo un anno dall’intervento chirurgico, come indicato nel documento. Si ritiene invece che gli estensori avessero voluto richiamare lo studio di de Vries AL, McGuire JK, Steensma TD, Wagenaar EC, Doreleijers TA, Cohen-Kettenis PT, denominato “Young adult psychological outcome after puberty suppression and gender reassignment” e pubblicato nel 2014.
The Cass Review
(Final Report – aprile 2024)
“La pratica di sospendere la pubertà allo stadio Tanner 2 è stata avviata nei Paesi Bassi e successivamente adottata nel Regno Unito e a livello internazionale. L’idea si basava su una teoria della dottoressa Peggy Cohen-Kettenis, la cui esperienza clinica iniziale riguardava l’assistenza agli adulti. Il razionale era che interrompere precocemente la pubertà avrebbe aiutato i giovani a “passare” meglio nell’età adulta e a “prolungare il periodo diagnostico” guadagnando tempo per riflettere”[40] (pag. 173).
“Questo approccio all’uso dei bloccanti della pubertà nella disforia di genere è stato una continua fonte di controversia sia a livello nazionale che internazionale”[41] (pag. 174).
“La mancanza di consenso all’interno della comunità clinica è stata evidenziata da uno studio del 2015 (Vrouenraets et al., 2015), che ha contattato 17 team di trattamento multidisciplinari in tutto il mondo per scoprire le loro opinioni sull’uso dei bloccanti della pubertà. Hanno identificato sette temi su cui le opinioni differivano notevolmente:
• la (non-)disponibilità di un modello esplicativo della disforia di genere
• la natura della disforia di genere (variazione normale, costruzione sociale o malattia [mentale])
• il ruolo della pubertà fisiologica nello sviluppo dell’identità di genere
• il ruolo della comorbilità
• possibili effetti fisici o psicologici derivanti dal rifiuto di interventi medici precoci
• competenza e potere decisionale del bambino
• il ruolo del contesto sociale nella percezione della disforia di genere”[42] (pag. 174).
“La sintesi delle linee guida internazionali dell’Università di York (Hewitt et al: Linee guida 2: Riepilogo) ha rilevato che non c’è chiarezza sugli obiettivi del trattamento di soppressione della pubertà, con opzioni che includono la riduzione della disforia di genere, il miglioramento della qualità della vita, il tempo per prendere decisioni, sostenere l’esplorazione di genere, prolungare la fase di diagnosi e “passare” meglio nella vita adulta”[43] (pag. 174).
“L’Università di York ha concluso che esistono prove insufficienti e/o incoerenti sugli effetti della soppressione della pubertà sulla salute psicologica o psicosociale. Ciò è in linea con i risultati della revisione NICE (2020) e di altre revisioni sistematiche, ad eccezione della revisione sistematica commissionata da WPATH(Baker et al., 2021), che ha riportato alcuni benefici. Tuttavia, in quest’ultima revisione sistematica, otto dei 12 studi che riportavano risultati psicologici sono stati valutati come di bassa qualità, il che potrebbe spiegare la differenza”[44] (pag. 176-177).
“L’approccio al trattamento è cambiato con l’emergere del “protocollo olandese” che prevedeva l’uso di bloccanti della pubertà fin dalla prima pubertà. Nel 2011, il Regno Unito ha sperimentato l’uso dei bloccanti della pubertà nello “studio di intervento precoce”. I risultati preliminari dello studio di intervento precoce nel 2015-2016 non hanno dimostrato benefici. I risultati dello studio non sono stati pubblicati formalmente fino al 2020, momento in cui è emersa la mancanza di risultati misurabili positivi. Nonostante ciò, dal 2014 i bloccanti della pubertà sono passati dall’essere disponibili in un protocollo di sola ricerca alla pratica clinica di routine e sono stati somministrati a un gruppo più ampio di pazienti che non avrebbero soddisfatto i criteri di inclusione del protocollo originale“[45](pag. 25).
“Per la popolazione più recente, composta prevalentemente da femmine alla nascita che sviluppano disforia di genere nella prima metà della pubertà, c’è ancora meno comprensione di quella che in termini medici viene chiamata la “evoluzione naturale” della loro disforia di genere (cioè, cosa accadrebbe senza intervento medico). Dal momento che un intervento che era stato destinato a un dato gruppo di giovani (prevalentemente maschi alla nascita prepuberale) è stato utilizzato per un gruppo diverso, è difficile sapere quale percentuale di questi giovani potrebbe aver risolto il proprio disagio legato al genere in una varietà di altri modi”[46] (pag. 177-178).
“Tuttavia, non sono stati dimostrati cambiamenti nella disforia di genere o nella soddisfazione corporea. C’erano prove insufficienti/incoerenti sugli effetti della soppressione della pubertà sul benessere psicologico o psicosociale, sullo sviluppo cognitivo, sul rischio cardiometabolico o sulla fertilità”[47] (pag. 32).
“Accade spesso che quando un intervento viene somministrato al di fuori di uno studio randomizzato di controllo (RCT), si osserva un ampio effetto del trattamento, che a volte scompare quando viene condotto un RCT. Ciò è particolarmente vero quando vi è una forte convinzione che il trattamento sia efficace. Il fatto che siano stati osservati solo risultati molto modesti e incoerenti in relazione ai miglioramenti della salute mentale, anche negli studi che hanno riportato alcuni benefici psicologici del trattamento con bloccanti della pubertà, rende ancora più importante valutare se altri trattamenti possano avere un effetto maggiore sul disagio che soffrono i giovani affetti da disforia di genere durante la pubertà”[48] (pag. 177).
“La revisione sistematica dell’Università di York non ha trovato prove che i bloccanti della pubertà migliorino l’immagine corporea o la disforia, e prove molto limitate di risultati positivi sulla salute mentale, che senza un gruppo di controllo potrebbero essere dovuti all’effetto placebo o al concomitante supporto psicologico”[49](pag. 179).
“È necessaria una fonte attendibile di informazioni su tutti gli aspetti dell’assistenza medica, ma in particolare è importante disinnescare/gestire le aspettative che sono state create dalle affermazioni sull’efficacia dei bloccanti della pubertà”[50] (pag. 196).
“L’attenzione sui bloccanti della pubertà e sulle convinzioni sulla loro efficacia ha probabilmente fatto sì che altri trattamenti (e farmaci) non siano stati studiati/sviluppati per supportare questo gruppo, arrecando ai bambini e ai giovani un ulteriore disservizio”[51] (pag. 180).
“Raccomandazione 6: Lo studio sui bloccanti della pubertà dovrebbe far parte di un programma di ricerca che valuti anche i risultati degli interventi psicosociali e dei trattamenti mascolinizzanti/ormoni femminilizzanti”[52] (pag. 35).
“Dovrebbe essere regolarmente richiesto il consenso per tutti i bambini e i giovani per l’arruolamento in uno studio di ricerca con follow-up fino all’età adulta”[53] (pag. 197).
European Academy of Paediatrics (EAP)
(Documento del 5 febbraio 2024)
“L’uso del GnRH-a può portare irrevocabilmente all’uso di ormoni cross-gender e alla transizione chirurgica, quindi potrebbe probabilmente compromettere piuttosto che facilitare la libertà di scelta. Molte delle revisioni nazionali europee hanno concluso che i pochi studi di qualità limitata in merito all’effetto dei bloccanti della pubertà sulla disforia di genere, sulla salute mentale e sulla qualità della vita forniscono certezze di efficacia molto bassa. Le riconosciute difficoltà etiche e pratiche legate all’esecuzione di studi controllati non precludono la necessità di appropriati studi comparativi o di ricerche di follow-up a lungo termine”[54].
“La questione fondamentale se i trattamenti biomedici (inclusa la terapia ormonale) per la disforia di genere siano efficaci rimane controversa”[55].
CONSIDERAZIONI di GenerAzioneD
In premessa, il documento delle società scientifiche italiane riporta il seguente inciso: “Il Consiglio Nazionale della Salute e del Welfare in Svezia ha recentemente introdotto linee guida aggiornate per i servizi sanitari rivolti a bambini e adolescenti affetti da GD. Il comitato ha affermato che, nel complesso, i rischi associati ai bloccanti della pubertà e al trattamento di affermazione del genere per gli adolescenti affetti da GD probabilmente superano i benefici attesi. Hanno sottolineato che le decisioni riguardanti il trattamento dovrebbero essere prese caso per caso per ciascun individuo. Pertanto, è fondamentale facilitare discussioni pienamente informate con i giovani e le famiglie TGD sui rischi, i benefici e le incertezze delle opzioni di trattamento”[56].
Se a tale parere autorevole, menzionato dalle stesse società scientifiche, si aggiungono quelli emanati nel 2024 sia dalla Cass Review che dall’EAP, risulta estremamente difficoltoso comprendere come le criticità evidenziate da questi studi possano essere ignorate.
Risulta altresì poco comprensibile la scelta di voler declamare i benefici del trattamento con i bloccanti della pubertà richiamando due soli studi, entrambi peraltro redatti dalla stessa mano, quella della Dr.ssa De Vries, che altri non è che l’ideatrice del “protocollo olandese”, da cui ha preso avvio l’approccio affermativo.
I due studi, oltre ad essere datati rispetto alle pronunce redatte nel 2024 dalla Cass Review e dall’EAP, non solo hanno osservato una popolazione ridotta in un arco temporale relativamente breve, ma hanno utilizzato la stessa coorte di adolescenti curata proprio all’interno della clinica di Amsterdam, nella quale operava proprio la Dr.ssa De Vries.
Il primo studio, risalente al 2011, ha osservato 70 adolescenti che avevano ricevuto dapprima i bloccanti della pubertà nel periodo dal 2000 al 2008 e successivamente gli ormoni cross-gender dal 2003 al 2009. Lo studio, che limita la propria analisi al solo funzionamento psicologico, conclude peraltro la propria disamina asserendo che “la disforia di genere non si è risolta come risultato della soppressione della pubertà”[57] ed emanando raccomandazioni prudenziali: “Concludiamo con cautela che la soppressione della pubertà può essere un elemento prezioso nella gestione clinica della disforia di genere negli adolescenti”[58].
Il secondo studio, risalente al 2014, ha osservato appena 55 adolescenti che dapprima avevano ricevuto i bloccanti della pubertà nel periodo dal 2000 al 2008 e successivamente avevano subito un intervento di chirurgia di genere dal 2008 al 2012.
Il grande limite di questi studi, oltre alle criticità relative alla campionatura, alla datazione, alla coincidenza di estensore della ricerca e ideatore del protocollo oggetto di studio, è principalmente rappresentato dalla brevità del periodo di follow up, in quanto i supposti benefici dei trattamenti, se misurati a breve termine possono riflettere l’ormai documentato periodo di iniziale ottimismo, omettendo altresì di cogliere tutti quei sentimenti di disillusione e angoscia che si manifestano negli anni successivi a seguito di trattamenti non risolutivi dell’iniziale disagio.
Tale tipologia di studi, inoltre, non permette di poter valutare se i benefici psicologici ventilati siano temporanei o definitivi oppure se siano dovuti all’assunzione di bloccanti della pubertà o invece al trattamento chirurgico compiuto o piuttosto al semplice trascorrere del tempo, con la conseguenza che un approccio più cauto circa gli effetti sarebbe certamente da privilegiare.
A cosa è dovuta la scelta di citare nel testo solo fonti rassicuranti risalenti nel tempo (2011-2014) e redatte dallo stesso estensore del “protocollo olandese”, ignorando fonti più recenti (2022-2024) che invece sollevano perplessità e critiche all’approccio affermativo? In presenza di tali opinioni discordanti, le società scientifiche non ritengono sia opportuno consigliare la limitazione della somministrazione dei bloccanti della pubertà all’interno di un protocollo di ricerca o quanto meno informare con maggior puntualità e incisività circa i possibili effetti avversi di una terapia tanto contestata?
Continua nell’articolo Position paper delle società pediatriche italiane: domanda sulla diminuzione del rischio suicidio – parte 4
[39] “The effectiveness of GnRHa treatment has been demonstrated in studies such as the longitudinal study on the first 70 adolescents who underwent puberty suppression in Amsterdam between 2000 and 2008. This study showed improvements in psychological functioning and a reduction in behavioural and emotional problems and depressive symptoms during puberty suppression [68]. Subsequent research on individuals from the same cohort, assessed one year after gender-reassignment surgery, found alleviation of dysphoria and steady improvement in psychological functioning, with well-being similar to or better than same-age individuals from the general population [69]”.
[40]“The practice of pausing puberty at Tanner Stage 2 was initiated in the Netherlands, and subsequently adopted in the UK and internationally. The idea was based on a theory from Dr Peggy Cohen-Kettenis whose initial clinical experience was in adult care. Her rationale was that pausing puberty early would help young people to ‘pass’ better in adulthood and ‘extend the diagnostic period’ by buying time to think”.
[41] “This approach to the use of puberty blockers in gender dysphoria has been an ongoing source of controversy both nationally and internationally”.
[42] The lack of consensus across the clinical community was highlighted by a 2015 study (Vrouenraets et al., 2015), which approached 17 multi-professional treatment teams worldwide to determine their views on use of puberty blockers. They identified seven themes on which there were widely disparate views:
• the (non-) availability of an explanatory model for gender dysphoria
• the nature of gender dysphoria (normal variation, social construct or [mental] illness)
• the role of physiological puberty in developing gender identity
• the role of comorbidity
• possible physical or psychological effects of refraining from) early medical interventions
• child competence and decision-making authority
• the role of social context in how gender dysphoria is perceived”
[43] “The synthesis of international guidelines by the University of York (Hewitt et al: Guidelines 2: Synthesis) found that here is no clarity about the treatment aims of puberty suppression, with options including reducing gender dysphoria, improving quality of life, allowing time to make decisions, supporting gender exploration, extending the diagnostic
phase and ‘passing’ better in adult life”.
[44] “The University of York concluded that there is insufficient and/or inconsistent evidence about the effects of puberty suppression on psychological or psychosocial health. This is in line with the finding of the NICE review (2020) and other systematic reviews, apart from the systematic review commissioned by WPATH (Baker et al., 2021), which reported some benefit. However, in the latter systematic review, eight of the 12 studies reporting psychological outcomes were rated as low quality, which may explain the difference”.
[45] “The approach to treatment changed with the emergence of ‘the Dutch Protocol’ which involved the use of puberty blockers from early puberty. In 2011, the UK trialled the use of puberty blockers in the ‘early intervention study.’ Preliminary results from the early intervention study in 2015-2016 did not demonstrate benefit. The results of the study were not formally published until 2020, at which time it showed there was a lack of any positive measurable outcomes. Despite this, from 2014 puberty blockers moved from a research-only protocol to being available in routine clinical practice and were given to a broader group of patients who would not have met the inclusion criteria of the original protocol”.
[46] “For the more recently presenting population of predominantly birth-registered females who develop gender dysphoria in early to mid-puberty, there is even less understanding of what in medical terms is called the ‘natural history’ of their gender dysphoria (that is, what would happen without medical intervention). Because an intervention intended for one group of young people (predominantly pre pubertal birth-registered males) has been given to a different group, it is hard to know what percentage of these young people might have resolved their gender-related distress in a variety of other ways”.
[47] “However, no changes in gender dysphoria or body satisfaction were demonstrated. There was insufficient/inconsistent evidence about the effects of puberty suppression on psychological or psychosocial wellbeing, cognitive development, cardio-metabolic risk or fertility”.
[48] “It is often the case that when an intervention is given outside a randomised control trial (RCT), a large treatment effect is seen, which sometimes disappears when an RCT is conducted. This is especially the case when there is a strong belief that the treatment is effective. The fact that only very modest and inconsistent results were seen in relation to improvements in mental health, even in the studies that reported some psychological benefits of treatment with puberty blockers, makes it all the more important to assess whether other treatments may have a greater effect on the distress that young people with gender dysphoria are suffering during puberty”.
[49] “The University of York systematic review found no evidence that puberty blockers improve body image or dysphoria, and very limited evidence for positive mental health outcomes, which without a control group could be due to placebo effect or concomitant psychological support”.
[50] “A trusted source of information is needed on all aspects of medical care, but in particular it is important to defuse/manage expectations that have been built up by claims about the efficacy of puberty blockers”.
[51] “The focus on puberty blockers and beliefs about their efficacy has arguably meant that other treatments (and medications) have not been studied/developed to support this group, doing the children and young people a further disservice”.
[52] “The puberty blocker trial should be part of a programme of research which also evaluates outcomes of psychosocial interventions and masculinising/feminising hormones”.
[53] “The puberty blocker trial should be part of a programme of research which also evaluates outcomes of psychosocial interventions and masculinising/ feminising hormones. Consent should routinely be sought for all children and young people for enrolment in a research study with follow-up into adulthood”.
[54] “GnRH-a use may irrevocably lead to the use of trans-sex hormones and surgical transition, so it may arguably compromise rather than facilitate freedom of choice. Several of the national European reviews concluded that the few limited quality studies on puberty blockers in GD, mental health, and quality of life provide a very low certainty of efficacy. The recognised ethical and practical difficulties of performing controlled trials do not preclude the need for either appropriate comparator studies or long-term follow-up research”.
[55] “The fundamental question of whether biomedical treatments (including hormone therapy) for gender dysphoria are effective remains contested”.
[56] “The National Board of Health and Welfare in Sweden recently introduced updated guidelines for health services catering to children and adolescents with GD. The board stated that, as a collective, the risks associated with puberty blockers and gender-affirming treatment for adolescents with GD are likely to outweigh the anticipated benefits. They emphasized that decisions regarding treatment should be made on a case-by-case basis for each individual. Therefore, facilitating fully informed discussions with TGD youth and families about the risks, benefits, and uncertainties of treatment options is crucial”.
[57] “Gender dysphoria did not resolve as a result of puberty suppression”.
[58] “We cautiously conclude that puberty suppression may be a valuable element in clinical management of adolescent gender dysphoria”.
