Dalla lettera aperta di GenerAzioneD alle 5 società scientifiche italiane – Accademia Italiana di Pediatria, Società Italiana di Pediatria, Società Italiana di Endocrinologia e Diabetologia Pediatrica, Società Italiana di Medicina dell’Adolescenza, Società Italiana di Neuropsichiatria dell’Infanzia e dell’Adolescenza – che il 18 aprile hanno pubblicato sull’Italian Journal of Pediatrics il position paper “Adolescent gender dysphoria management”

Leggi parte 1

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DOMANDA n. 2

Sugli effetti collaterali dei bloccanti della pubertà

Società scientifiche italiane

“Mancano ancora dati di follow-up che esaminino i rischi a lungo termine o gli effetti collaterali dei bloccanti della pubertà utilizzati per arrestare la pubertà naturale nei giovani transgender, al contrario della pubertà precoce. Tuttavia, l’estrapolazione da studi di follow-up sui bloccanti utilizzati per la pubertà precoce mostra risultati promettenti. I GnRHa sono stati utilizzati dal 1981 per il trattamento della pubertà precoce centrale e il loro utilizzo è considerato sicuro ed efficace, senza effetti avversi gravi a lungo termine noti. Va ricordato che i GnRHa sono stati autorizzati per la pubertà precoce centrale sulla base di studi open-label relativamente brevi con piccoli gruppi di pazienti perché era impossibile e non etico eseguire studi più robusti (cioè studi randomizzati e controllati) [101]”^[11]

“I potenziali benefici derivanti dall’utilizzo di GnRHa, come delineato dal Comitato Italiano per la Bioetica [66] nel 2018, includono: …”

ANNOTAZIONE di GenerAzioneD sulla bibliografia menzionata:

Nota n. 66: La fonte citata con riferimento all’elenco dei potenziali benefici esaminati dal Comitato Nazionale di Bioetica non corrisponde al documento del CNB del 13/07/2018, da cui si presume che la declaratoria sia stata estratta. In nota viene invece richiamato lo studio di van der Loos M.A.T.C., Hannema S.E., Klink D.T., den Heijer M., Wiepjes C.M., denominato “Continuation of gender-affirming hormones in transgender people starting puberty suppression in adolescence: a cohort study in the Netherlands” e pubblicato nel 2022. Tale studio riporta invece l’interessante inciso: “Abbiamo studiato la percentuale di persone che hanno continuato il trattamento con l’ormone di affermazione di genere al follow-up dopo aver iniziato la soppressione della pubertà e il trattamento con l’ormone di affermazione di genere nell’adolescenza… Sono state incluse 720 persone, di cui 220 (31%) sono state assegnate come maschi alla nascita e 500 (69%) come femmine alla nascita… 704 (98%) persone che avevano iniziato un trattamento medico di affermazione di genere nell’adolescenza hanno continuato a utilizzare ormoni di affermazione di genere durante il follow-up^[12]”.

The Cass Review 

(Final Report – aprile 2024)

“È sorprendente che il nuovo utilizzo di un farmaco per questo scopo non richieda una sperimentazione farmacologica più rigorosa. Ciò è dovuto al modo in cui i farmaci vengono autorizzati e possono essere utilizzati off-label”^[13] (pag. 173).

“Gli ormoni GnRH (definiti bloccanti della pubertà nel trattamento dei giovani) sono autorizzati per i pazienti con pubertà precoce (cioè bambini che entrano nella pubertà troppo presto), nonché per il trattamento in pazienti adulti di alcuni tumori solidi e alcuni tumori ginecologici” ^[14](pag. 173). “Molti farmaci non sono autorizzati per l’uso nei bambini, ma possono comunque essere somministrati loro in tutta sicurezza. Questo perché gli studi per testare la sicurezza sono stati condotti solo sugli adulti, quindi l’uso è solo consentito agli adulti. In queste circostanze il farmaco viene solitamente somministrato ai bambini esattamente per lo stesso motivo degli adulti (ad esempio, il trattamento di un’infezione grave”)^[15] (pag. 173). “Diversa è la situazione relativa all’uso dei bloccanti della pubertà nella disforia di genere. Sebbene alcuni endocrinologi abbiano suggerito che sia possibile estrapolare o generalizzare le informazioni sulla sicurezza nell’uso dei bloccanti della pubertà nei bambini piccoli con pubertà precoce per l’uso nel trattamento della disforia, questo argomento è problematico. Nel primo caso i bloccanti della pubertà bloccano gli anomali livelli ormonali, ad esempio in un bambino di 7 anni, mentre nel secondo bloccano il normale aumento degli ormoni che dovrebbe verificarsi durante l’adolescenza e che è essenziale per i processi psicosessuali e altri processi di sviluppo”^[16] (pag. 174).

“La revisione sistematica condotta dall’Università di York ha rilevato numerosi studi che dimostrano che i bloccanti della pubertà esercitano l’effetto previsto nel sopprimere la pubertà e anche che la densità ossea viene compromessa durante la soppressione della pubertà”^[17] (pag. 32).

“In precedenza, questo Rapporto illustrava gli eventi molto complessi che si verificano nel cervello dell’adolescente durante la pubertà. I neuroscienziati ritengono che questi cambiamenti siano guidati da una combinazione di età cronologica e ormoni sessuali. Bloccare il rilascio di questi ormoni sessuali potrebbe avere una serie di conseguenze non intenzionali e non ancora identificate”^[18] (pag. 178).

“L’adolescenza è un periodo di sviluppo dell’identità globale, di sviluppo sessuale, di fluidità sessuale e di sperimentazione”^[19] (pag. 178). “Bloccare questa esperienza significa che i giovani devono comprendere la propria identità e sessualità basandosi solo sul disagio relativo alla pubertà e sul senso della propria identità di genere sviluppato in una fase precoce del processo puberale. Pertanto, non c’è modo di sapere se il normale percorso dell’identità sessuale e di genere possa essere permanentemente alterato”^[20] (pag. 178).

“Un’ulteriore preoccupazione, già condivisa con NHS England (luglio 2022), è che i picchi di ormoni sessuali nell’adolescente possano innescare l’apertura di un periodo critico per il ricablaggio dipendente dall’esperienza dei circuiti neurali alla base della funzione esecutiva (vale a dire la maturazione della parte del cervello coinvolto nella pianificazione, nel processo decisionale e nel giudizio). Se questo è il caso, la maturazione del cervello potrebbe essere temporaneamente o permanentemente interrotta dall’uso di bloccanti della pubertà, il che potrebbe avere un impatto significativo sulla capacità del giovane di prendere decisioni complesse e ricche di rischi, oltre ad avere possibili conseguenze neuropsicologiche a lungo termine”^[21] (pag. 178).

“La revisione sistematica dell’Università di York ha identificato uno studio trasversale che ha misurato le funzioni esecutive. Quest’ultimo non ha riscontrato differenze tra gli adolescenti trattati con bloccanti della pubertà per meno di un anno rispetto a quelli non trattati, ma ha riscontrato un peggioramento delle funzioni esecutive in quelli trattati per più di un anno rispetto a quelli non trattati”^[22] (pag. 178).

“Una recente revisione della letteratura su questo argomento ha rilevato ricerche molto limitate sull’impatto a breve, medio o lungo termine dei bloccanti della pubertà sullo sviluppo neurocognitivo (Baxendale, 2024)”^[23] (pag. 178).

“Se la soppressione della pubertà viene iniziata troppo presto nei maschi alla nascita, può rendere più difficile la successiva vaginoplastica (creazione di una vagina e di una vulva) a causa della crescita inadeguata del pene. In alcune donne transgender ciò ha reso necessario l’uso dell’intestino al posto del tessuto del pene, che presenta un rischio maggiore di complicanze chirurgiche”^[24] (pag. 178).

“Diversi studi inclusi nella revisione sistematica della soppressione della pubertà (Taylor et al.: Puberty suppressants) hanno rilevato che la densità ossea è compromessa durante la soppressione della pubertà e l’aumento di altezza può essere inferiore a quello osservato in altri adolescenti”^[25] (pag. 178).

“Non è mai stato previsto che la soppressione della pubertà continuasse per periodi prolungati, quindi sono preoccupanti le complesse circostanze in cui i giovani possono continuare ad assumere farmaci che bloccano la pubertà fino all’età adulta”^[26] (pag. 178)

“Non è inaspettato che il blocco di questi picchi possa smorzare il disagio e migliorare il funzionamento psicologico a breve termine in alcuni giovani, ma questa potrebbe non essere una risposta adeguata al disagio puberale”^[27](pag. 179). “Al contrario, un noto effetto collaterale dei bloccanti della pubertà sull’umore è che possono ridurre il funzionamento psicologico”^[28] (pag. 179).

“Una volta trattati con i bloccanti della pubertà, entreranno in un periodo in cui i coetanei si stanno sviluppando fisicamente e sessualmente mentre loro non lo faranno, e potrebbero sperimentare gli effetti collaterali del bloccante. Non esistono studi validi sull’impatto psicologico, psicosessuale e sullo sviluppo di questo periodo di divergenza dai coetanei”^[29] (pag. 196).

“I bloccanti della pubertà sono destinati ad essere un intervento a breve termine e l’impatto dell’uso per un periodo di tempo prolungato non è noto, sebbene l’impatto dannoso sulla densità ossea da solo lo renda preoccupante. La Review ha sollevato la questione con NHS England e GIDS”^[30] (pag. 170).

“La Revisione ha già avvertito che, poiché i bloccanti della pubertà hanno benefici chiaramente definiti solo in circostanze piuttosto limitate e a causa dei potenziali rischi per lo sviluppo neurocognitivo, lo sviluppo psicosessuale e la salute delle ossa a lungo termine, dovrebbero essere offerti solo nell’ambito di un protocollo di ricerca. Questo è stato portato avanti dal NHS England e dal National Institute for Health and Care Research (NIHR)”^[31] (pag. 196).

European Academy of Paediatrics (EAP)

(Documento del 5 febbraio 2024)

“La maggior parte delle controversie si sono concentrate sull’uso del GnRH-a per bloccare la pubertà nei bambini peri-puberali (soprattutto considerando l’inizio precoce della pubertà osservato nei bambini di oggi) a causa delle potenziali conseguenze a lungo termine sulla salute e sulla fertilità, nonché per la mancata capacità di consenso dei bambini più piccoli”^[32].

“Sebbene ampiamente autorizzato per il trattamento della pubertà precoce, l’uso nella disforia di genere è controverso, non ultimo il fatto che l’uso sia sperimentale o innovativo^[33]. Alcuni Paesi ora limitano l’uso del GnRH-a nell’ambito della ricerca o solo in situazioni eccezionali da valutare caso per caso”^[34].

“La logica del GnRH-a è quella di consentire una valutazione, una riflessione, un supporto e una consulenza continui, liberi dalle ansie e dallo stress derivanti dalla pubertà in un genere indesiderato…^[35]”; “l’efficacia del GnRH-a nel raggiungimento di uno di questi obiettivi è dibattuta, ma è cruciale per l’analisi danno/beneficio richiesta per ciascun bambino. Questa analisi è particolarmente impegnativa in quanto alcuni potenziali danni, ad esempio la soppressione della crescita e la ridotta densità ossea, sono ben riconosciuti, mentre altri lo sono meno. Le conseguenze bio-psicosociali potenzialmente dannose del ritardo della pubertà devono essere controbilanciate dal miglioramento del disagio indotto dalla disforia di genere. Tale miglioramento è stato attestato da uno studio senza gruppo di controllo, ma le preoccupazioni metodologiche su altri studi fanno sì che il loro utilizzo rimanga controverso”^[36]. 

“L’uso di questi farmaci nei bambini affetti da disforia di genere solleva tensioni tra etica e legge su chi dovrebbe determinare il miglior interesse di un giovane e chi dovrebbe fornire il consenso ai trattamenti…^[37] I bloccanti della pubertà possono essere giustificati nei soggetti gravemente colpiti dalla mancanza di congruenza tra identità di genere e sesso, poiché ritardare la pubertà e procedere alla transizione può essere meno dannoso delle conseguenze a lungo termine della terapia con GnRH-a. Tuttavia, la mancanza di dati sugli esiti a lungo termine, comprese le conseguenze psicosociali della pubertà ritardata, è preoccupante e dovrebbe essere al centro di ulteriori ricerche prima di un’ulteriore espansione del loro utilizzo”^[38].

CONSIDERAZIONI di GenerAzioneD

Dal confronto fra l’analisi effettuata dalle società scientifiche italiane e quelle operate dalla Cass Review inglese e dall’Accademia Europea dei Pediatri emerge in piena evidenza come gli stili adottati e conseguentemente le informazioni veicolate siano di tenore diametralmente opposto: molto preoccupato e prudenzialmente cauto è il tono dei documenti esteri, molto rassicurante e marcatamente affermativo quello italiano. Dal punto di vista del consenso informato, si osserva come tali diverse rappresentazioni inducano con buona probabilità i genitori dei diversi paesi a maturare decisioni diametralmente opposte sul trattamento a cui sottoporre i propri figli e questo è motivo di profonda inquietudine e di seria preoccupazione. Esiste in buona sostanza il rischio che due casi identici producano decisioni terapeutiche differenti per esclusivo effetto della modalità illustrativa adottata dal professionista sanitario in merito al rapporto rischi/benefici della terapia proposta. 

Il trattamento con i bloccanti della pubertà viene definito dal documento delle società scientifiche italiane come “sicuro ed efficace, senza effetti avversi gravi a lungo termine noti”, laddove l’assenza di effetti noti è dovuta alla mancanza di adeguati follow up. A corredo di tale affermazione viene richiamato nel testo il documento del Comitato Nazionale di Bioetica, di cui viene riportata esclusivamente la sezione relativa ai benefici. 

Il CNB, proprio nel citato documento del 13/07/2018, elenca però anche una serie di rischi che non vengono menzionati nella presa di posizione delle società scientifiche italiane e che si riportano di seguito:

“A fronte di tali potenziali benefici, si contrappongono i potenziali rischi e le perplessità mediche ed etiche che questo trattamento suscita:

1. Al momento l’uso del farmaco per DG negli adolescenti è caratterizzato da incertezza: non esistono studi di sicurezza e dati sufficienti di follow-up in grado di rassicurare sulla mancanza di effetti collaterali a breve e a lungo termine. Non risulta sufficientemente provato se l’interruzione della pubertà fisiologica possa avere conseguenze negative sulla crescita, sulla struttura scheletrica, sull’apparato cardio-vascolare, neurologico-cerebrale e metabolico e sulla fertilità. I dati disponibili sono di tipo aneddotico, osservazionale o narrativo per quanto riguarda sicurezza ed efficacia: senza adeguati controlli sperimentali è impossibile un giudizio scientifico sui rischi
2. Non sono ancora sufficientemente esplorate le conseguenze del blocco dello sviluppo sessuale in rapporto allo sviluppo emotivo-cognitivo che procede.. 
3. Un punto critico bioetico è la partecipazione e il consenso al programma terapeutico dell’adolescente. Nella somministrazione del farmaco va considerata la condizione di particolare vulnerabilità degli adolescenti sotto il profilo psicologico e sociale. Si pone, dunque, il problema in quali termini un assenso di un minore possa essere espresso in modo realmente libero, valido, senza interferenze esterne, e con la consapevolezza delle informazioni ricevute, per questo caso e in queste condizioni, nelle quali, tra l’altro, la DG, come già ricordato, si accompagna spesso a depressione, ansia, istinti suicidari”.

Nel comunicato stampa del 08/03/2019, sempre il Comitato di bioetica precisa quanto segue:

“Il CNB non ha liberalizzato l’uso della triptorelina in casi di disforia di genere (come erroneamente riportato nei giornali e nei comunicati sopra menzionati), ma raccomanda di consentire l’uso di questo farmaco solo in casi molto circoscritti, con prudenza, con una valutazione caso per caso, chiedendo ad AIFA una determinazione di alcune condizioni etiche indispensabili”.

Potenziali rischi ancora non noti, assenza di prove e di dati disponibili, mancata esplorazione del blocco della pubertà, criticità di natura bioetica, difficoltà a garantire un consenso informato al trattamento che sia libero e privo di interferenze, massima cautela nella somministrazione che deve essere limitata a casi molto circoscritti, sono le criticità evidenziate anche dal Comitato Nazionale di bioetica, che però non vengono esaminate nel documento delle società scientifiche italiane. 

In qualità di genitori che dovrebbero rilasciare il loro consenso informato a trattamenti medici a cui sottoporre i propri figli, siamo confusi dal fatto che il documento italiano pare rappresentare un quadro rassicurante e ottimistico circa la prevalenza dei benefici rispetto ai rischi dei bloccanti della pubertà, mentre il documento inglese e quello dei pediatri europei prospettano l’esatto contrario, con un conseguente invito all’estrema cautela. Le società scientifiche italiane ritengono che le preoccupazioni della Cass Review, dell’EAP e del CNB siano eccessive e che non meritino adeguata esplorazione? Visto che il documento italiano ammette in premessa che “mancano ancora dati di follow-up che esaminino i rischi a lungo termine o gli effetti collaterali dei bloccanti della pubertà”, come mai lo stesso si sofferma ampiamente sulla descrizione dei potenziali benefici del trattamento, menzionando i potenziali rischi solamente nella tabella comparativa e quindi limitando l’informazione su tale aspetto? 

Continua nell’articolo “Position paper delle società pediatriche italiane: domanda sull’efficacia del trattamento con triptorelina – parte 3”

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^[11] “Follow-up data examining the long-term risks or side effects of puberty blockers used to halt naturally occurring puberty in transgender youth, as opposed to precocious puberty, are still lacking. However, extrapolation from follow-up studies of blockers used for precocious puberty shows promising results. GnRHas have been utilized since 1981 for treating central precocious puberty, and their use is considered safe and effective, with no known severe long-term adverse effects. It should be remembered that GnRHas have been licensed for central precocious puberty based on relatively short open-label studies with small groups of patients because it was impossible and unethical to perform more robust studies (i.e. randomized controlled trials) [101]”.

^[12] “We investigated the proportion of people who continued gender-affirming hormone treatment at follow-up after having started puberty suppression and gender-affirming hormone treatment in adolescence… 720 people were included, of whom 220 (31%) were assigned male at birth and 500 (69%) were assigned female at birth… 704 (98%) people who had started gender-affirming medical treatment in adolescence continued to use gender-affirming hormones at follow-up”.

^[13]“It may appear surprising that the novel use of a drug for this purpose did not require a more rigorous drug trial. This is because of the way drugs are licensed and can be used off-label”.

^[14]“GnRH hormones (referred to as puberty blockers in the treatment of young people) are licensed for patients with precocious puberty (that is, young children who enter puberty too early), as well as for the treatment of some cancers in adults and some gynaecological issues in adults”.

^[15] “Many drugs are not licensed for use in children, but can still be given to them safely. This is because the trials to test safety were only done in adults, so the licence specifies adult use only. In these circumstances the drug is usually given to children for exactly the same reason as for adults (for example, treatment of a severe infection)”.

^[16] “The situation for the use of puberty blockers in gender dysphoria is different. Although some endocrinologists have suggested that it is possible to extrapolate or generalise safety information from the use of puberty blockers in young children with precocious puberty to use in gender dysphoria, there are problems in this argument. In the former case, puberty blockers are blocking hormones that are abnormally high for, say, a 7-year-old, whereas in the latter they are blocking the normal rise in hormones that should be occurring into teenage years, and which is essential for psychosexual and other developmental processes”.

^[17] “The systematic review undertaken by the University of York found multiple studies demonstrating that puberty blockers exert their intended effect in suppressing puberty, and also that bone density is compromised during puberty suppression”.

^[18] “Earlier, this Report set out the very complex events that take place in the adolescent brain during puberty. Neuroscientists believe that these changes are driven by a combination of chronological age and sex hormones. Blocking the release of these sex hormones could have a range of unintended and as yet unidentified consequences”.

^[19] “Adolescence is a time of overall identity development, sexual development, sexual fluidity and experimentation”

^[20] “Blocking this experience means that young people have to understand their identity and sexuality based only on their discomfort about puberty and a sense of their gender identity developed at an early stage of the pubertal process. Therefore, there is no way of knowing whether the normal trajectory of the sexual and gender identity may be permanently altered”.

^[21] “A further concern, already shared with NHS England (July 2022) (Appendix 6), is that adolescent sex hormone surges may trigger the opening of a critical period for experience dependent rewiring of neural circuits underlying executive function (i.e. maturation of the part of the brain concerned with planning, decision making and judgement). If this is the case, brain maturation may be temporarily or permanently disrupted by the use of puberty blockers, which could have a significant impact on the young person’s ability to make complex risk-laden decisions, as well as having possible longer-term neuropsychological consequences”.

^[22] “The University of York’s systematic review identified one cross-sectional study that measured executive functioning. This found no difference between adolescents who were treated with puberty blockers for less than one year compared to those not treated, but found worse executive functioning in those treated for more than one year compared to those not treated”.

^[23] “A recent review of the literature on this topic found very limited research on the short-, medium- or longer-term impact of puberty blockers on neurocognitive development (Baxendale, 2024)”.

^[24] “If puberty suppression is started too early in birth-registered males it can make subsequent vaginoplasty (creation of a vagina and vulva) more difficult due to inadequate penile growth. In some transgender females this has necessitated the use of gut in place of penile tissue, which has a higher risk of surgical complications”. 

^[25] “Multiple studies included in the systematic review of puberty suppression (Taylor et al.: Puberty suppressants) found that bone density is compromised during puberty suppression, and height gain may lag behind that seen in other adolescents”.

^[26] “Puberty suppression was never intended to continue for extended periods, so the complex circumstances in which young people may remain on puberty blockers into adulthood is of concern”.

^[27] “It is not unexpected that blocking these surges may dampen distress and improve psychological functioning in the short-term in some young people, but this may not be an appropriate response to pubertal discomfort”.

^[28] “Conversely, a known side effect of puberty blockers on mood is that it may reduce psychological functioning”.

^[29] “Once on puberty blockers, they will enter a period when peers are developing physically and sexually whilst they will not be, and they may be experiencing the side effects of the blocker. There are no good studies on the psychological, psychosexual and developmental impact of this period of divergence from peers”.

^[30] “Puberty blockers are intended to be a short-term intervention and the impact of use over an extended period of time is unknown, although the detrimental impact to bone density alone makes this concerning. The Review raised this with NHS England and GIDS”.

^[31] “The Review has already advised that because puberty blockers only have clearly defined benefits in quite narrow circumstances, and because of the potential risks to neurocognitive development, psychosexual development and longer-term bone health, they should only be offered under a research protocol. This has been taken forward by NHS England and the National Institute for Health and Care Research (NIHR)”.

^[32] “Most controversy has centred on the use of GnRH-a to block puberty in peri-pubescent children (especially given the earlier onset of puberty seen in children today) due to potential long-term health and fertility consequences and younger children’s lack of capacity to consent”.

^[33] Giordano S., Holm S. (2020). “Is puberty delaying treatment ‘experimental treatment’?”, in Int. Journal Transgender Health, n. 21, pag. 113–121. Giordano S. (2023). “Children and gender: Ethical issues in clinical management of transgender and gender diverse youth, from early years to late adolescence” in Oxford University Press, pag. 320. 

^[34] “Although widely licensed to treat precocious puberty, use inGD is controversial, not least whether use is experimental or innovative. Some countries now restrict GnRH-a use to research, or to an exceptional/case-by-case basis”.

^[35] “The rationale for GnRH-a is to permit ongoing assessment, reflection, support, and counselling free from the anxieties and stress arising from puberty in an undesired gender”.

^[36] “An ancillary purpose is the reduction of anxiety and depression with increased well-being. The efficacy of GnRH-a in achieving any of these is debated, but crucial to the harm/benefit analysis required for each child. This analysis is particularly challenging as some potential harms, e.g., growth suppression and reduced bone density, are well-recognised, but others less so. The potentially harmful bio-psychosocial consequences of delaying puberty must be balanced against the amelioration of GD-induced distress, with efficacy reported in one uncontrolled study, but methodological concerns about other studies means their use remains controversial”.

^[37] “The use of these drugs in children with GD raises tensions between ethics and law about who should determine a young person’s best interests and provide consent”.

^[38] “Puberty blockers may be justified in those severely troubled by lack of congruence between gender identity and sex, as delaying puberty and proceeding to transition may be less harmful than the long-term consequences of GnRH-a therapy. However, the lack of long-term outcome data, including the psychosocial consequences of delayed puberty, is troubling and should be the focus of further research before further expansion of their use”.